mRNA (信使核糖核酸)技术会改变世界吗? ZT

mRNA (信使核糖核酸)技术会改变世界吗?

作者:Derek Thompson

mRNA 技术之所以一鸣惊人，完全是众多科学家几十年共同努力和失败的厚积薄发。Derek Thompson 为我们揭开了 mRNA 技术的发展历程，原文发表在《大西洋月刊》网站上，标题 是:How mRNA Technology Could Change the World

重点:

借助于人工编辑的 mRNA，理论上我们就可以命令我们的细胞机器制造天底之下几乎任何的蛋白质 mRNA 疫苗可以伪造新冠病毒的“纤突蛋白”，从而训练我们的免疫系统识别并干掉这种病毒 mRNA 的故事可能不会终结在 COVID-19 这里:它的潜力远远超出了这种流行病的范畴 科学进步经典的两档速度在 mRNA 身上体现得淋漓尽致——先是慢慢地，然后突然之间达到高潮 mRNA 技术有望为我们找到快捷高效的治疗癌症的办法

mRNA 的胜利不是孤胆英雄之旅，而是群雄之旅

合成 mRNA，这是辉瑞—BioNTech 与莫德纳(Moderna)的新冠疫苗背后的独创技术。这项技术看 起来似乎是一次意外突破，或者是个新发现。仅仅一年之前，全世界几乎还没有人知道什么是 mRNA 疫苗，但这也是说得过去的，因为全世界还没有一个国家批准过这种疫苗。但几个月后，正 是这项技术推动了科学有史以来最快的两次疫苗试验。

就像许多的突破一样，这种表面上的一夜成名其实是数十年之功。从 1970 年代开始(当时匈牙 利的科学家率先开展了早期的 mRNA 研究)，到 2020 年 12 月 14 日美国批准了第一种 mRNA 疫苗， 时间已经过去了 40 多年。在这个想法终于变得可行的漫长道路上，好几个人的职业生涯几乎被 摧毁，好几家公司将近破产。

。

人几乎所有的身体功能都要依赖蛋白质。mRNA(信使核糖核酸，messenger RiboNucleic Acid) 的作用是告诉我们的细胞该制造什么样的蛋白质。

。

对于导致 COVID-19 的新冠病毒，mRNA 疫苗会给我们的细胞发送详细的指令，让它们生成独特的 “纤突蛋白”。发现外来入侵者之后，我们的免疫系统会定向破坏这些蛋白质，但却不会让 mRNA 失能。以后如果我们面对完整的病毒时，我们的身体会再次识别出纤突蛋白，并像训练有素的军 人一样对其发动精准攻击，从而降低受感染的风险，并阻断严重疾病。

 mRNA 的梦想之所以得以维系，部分原因在于它的核心原理极其简单，甚至到了美丽的地步:全世

 界功效最强大的制药厂也许就驻留在我们所有人的体内

 借助于人工编辑的 mRNA，理论上我们就可以命

 令我们的细胞机器制造天底之下几乎任何的蛋白质。你可以大规模制造体内天然存在的分子，用

 来修复器官或改善血液流动。或者，你可以要求我们的细胞伪造不在清单上的蛋白质，而我们的

 免疫系统会学会把它识别为成入侵者，并予以销毁

 

 但是，mRNA 的故事可能不会终结在 COVID-19 这里:它的潜力远远超出了这种流行病的范畴。今 年，耶鲁大学的一支团队也取得了一项类似的，基于 RNA 的技术专利，可以用来针对也许是全球 最具破坏性的疾病——疟疾制作疫苗。由于 mRNA 很容易编辑，辉瑞表示，自己计划将其用于应 对会不断变异，每年令全世界成千上万死亡的季节性流感。去年与辉瑞合作的公司，BioNTech， 则在开发个性化疗法，按需生成与特定肿瘤相关的蛋白，用来指导人体对抗晚期癌症。在小鼠试 验当中，合成 mRNA 疗法已显示出具有减慢和逆转多发性硬化症的作用。BioNTech 首席医疗官 Özlem Türeci 表示:

。”

这个原理可是价值连城。mRNA 的前景广阔，涵盖从昂贵的实验到奇妙的猜测，几乎所有的可能性。 过去一年给我们提示，经过长时间的孕育，科学的进步可能会突然萌生。美国国家过敏和传染病 研究所主任John Mascola说:“这肯定是mRNA崭露头角的盛会。在科学界RNA技术也许是这一 年最重要的故事。之前还不晓得它是否有效。但现在我们已经了解。”

1.突破的漫漫长路

40 多年来，合成 RNA 其实一直都做不出什么有用的东西。1978 年，Katalin Karikó还是匈牙利 塞格德生物研究中心的一名年轻的科学家，那时候她就着手把这个想法转变成现实的工作。1980 年代，她离开匈牙利前往美国。在宾夕法尼亚大学，她在设计人体不会排斥的 mRNA 方面遇到了 困难。当她的研究未能吸引到政府拨款以及大学同事的支持时，她被降职了。

经过十年断断续续的努力之后，Karikó及其研究伙伴 Drew Weissman 终于在 2000 年代初取得了 突破。为了让合成 mRNA 突破细胞的防御系统，两人意识到自己必须对分子的组成部分之一，也 就是构成 RNA 链的核苷进行调整。记者 Dianian Garde 以及 Jonathan Saltzman 在科学网站 Stat 上写道:“Karikó和 Weissman 发现的解决方案，相当于生物学意义上的换轮胎。”

在美国，这篇论文引起了一群博士后研究人员，教授以及风投的注意。他们创办了一家公司，名 字就是把 modified(编辑)与 RNA 糅合到一起:Moderna。在德国，从事免疫疗法研究的 Ugur Sahin 与 Özlem Türeci 夫妇也看到了它的巨大潜力。两人成立了好几家公司，其中一家研究的是 基于 mRNA 的癌症治疗方法:BioNTech 。

Türeci 说:“我们刚开始的时候，业界对此有很多的质疑，因为这是一项还没有被认可产品的 新技术。药物研发要受到严格监管，所以大家都不喜欢走自己没走过的道路。” 因为有慈善家、 投资者以及其他公司的支持，BioNTech 和 Moderna 得以在没有获得批准产品的情况下向前推进了 数年。

。

辉瑞病毒疫苗研发计划负责人 Philip Dormitzer 说:“这项技术一开始之所以吸引我们是因为 流感，因为它速度快灵活性强。编辑 mRNA 可以非常快速。对于像流感这样的病毒来说，这是非 常有用的，因为它每年需要两次更新的疫苗，南北半球各一次。”

 “现在我比以前更加确信， mRNA 具备广泛的变革性。从原理上，蛋白质能

 做的一切都可以用 mRNA 来替代

 Moderna 与美国国立卫生研究院(NIH)合作，并从国防高级研究计划局(DARPA)那里获

 得了数千万美元的资金，用于开发针对病毒(其中包括寨卡病毒)的疫苗。2018 年，辉瑞跟

 BioNTech 签署了一项协议，共同开发流感 mRNA 疫苗

 

当新冠病毒爆发导致武汉封城时，Moderna 和 BioNTech 已经用了数年的时间对自己的技术进行微 调。随着疫情扩散到世界各地，辉瑞和 BioNTech 已经做好准备，将研究方向马上从流感转向 SARS-CoV-2。Dormitzer 说:“这其实就是我们的研究人员把流感蛋白换成新冠病毒纤突蛋白而 已。事实证明，这算不上很大的飞跃。”

经过了数十年对 mRNA 进行的基础研究，又经过了数年的临床研究之后，科学家们以惊人的速度 发现了 SARS-CoV-2 的奥秘。2020 年 1 月 11 日，中国的研究人员发表了该病毒的基因序列。大约 48 小时之内，Moderna 就做出了 mRNA 疫苗的配方。同年 2 月下旬，已将一批疫苗运送到美国马 里兰州的贝塞斯达(NIH 所在地)进行临床试验。疫苗研发还得到了特朗普政府异乎寻常的加速 (对包括 Moderna 疫苗在内的多种疫苗投入了数十亿美元)。经过了大约 40 年的彷徨之后，mRNA 的研究终于迎来了一个好莱坞电影史诗般的完美时机，进入到应许之地。

。

2.快点，再快点!

速度和敏捷性是 DARPA 和辉瑞公司一开始对 mRNA 感兴趣的特质。而且，如果这项技术在疫情过 后能带来更多突破的话，那么速度和敏捷性将居功厥伟。

疟疾每年造成超过 40 万人死亡，其中大多数是幼儿。疟疾并非病毒或细菌引起，而是由疟原虫 引起的。疟原虫有多种可逃避我们免疫系统的变形策略。对于大多数疾病来说，人感染一次就能 逐步形成防御机制。但疟疾却突破了我们的细胞防御能力，导致人可能一遍遍地染上这种疾病。 这也导致疟疾很难接种:就算经过四次疫苗注射，唯一现有的疫苗也不能很好地发挥作用。

上个月，一项基于 RNA 的抗疟疾疫苗的专利获得了批准，这种疫苗在小鼠实验当中已经显示出它 的希望。耶鲁大学医学院的共同发明人和科学家 Richard Bucala 表示:“这些年来我们一直在 研究这种疫苗，但是由于 COVID 疫苗的成功，过去这六个月整个版图已经变了。”

疟疾疫苗用的是自扩增RNA(saRNA，self-amplifying RNA)，这跟Moderna与辉瑞使用的mRNA 技术稍微有点区别。针对 COVID-19 的疫苗是把你会获得的所有信使 RNA 预先注射进去。而自扩 增 RNA 是要在我们的细胞内复制自我。从理论上来说，这种复制粘贴的功能意味着，每个人只需 要很小剂量的疫苗就能产生较大的免疫反应。

Bucala 说:“saRNA 的复制功能至关重要，因为它不是预防感染的疫苗，而是预防感染的接种疫 苗。”没得不到发放的魔法药物，跟从未获批的无用药物没什么两样。他继续说道:“辉瑞和 Moderna 的疫苗需要大量的 mRNA，而且制造成本很高，这就是它们为什么进入美国以外的很多国 家速度要慢得多的原因。而如果使用 saRNA 的话 ，我们只需要注入一百分之一的剂量就能达到 相同的效果。对于传播广泛的疾病来说，saRNA 更容易规模化。”

然后就是癌症。科学家们可能永远也设计不出一种针对癌症的疫苗，因为癌症不是单一疾病，而 是由 100 多种疾病组成的疾病族，我们往往用起源部位来命名癌症。但是，如果我们能用自己的， 可以训练机体攻击特定肿瘤的疗法族群来对付这几百种癌症的话，又会如何?

这就是 BioNTech 的癌症免疫疗法研究背后的想法。它的工作机制大概是这样的:对于每位癌症 患者，BioNTech 都会从肿瘤中提取一份组织样本进行基因分析。基于这一测试，该公司会设计出

  科学进步经典的两档速

 度在这里体现得淋漓尽致——先是慢慢地，慢慢地，然后突然之间达到高潮

  

个性化的 mRNA 疫苗，然后用这个疫苗告诉患者细胞去生成与该特定肿瘤特定突变相关的蛋白质。 而免疫系统就会学着在人体内搜索并摧毁相似的肿瘤细胞。

这个分析和设计的流程，跟 BioNTech 以及 Moderna 拿到中国科学家对 SARS-CoV-2 的测序后迅速 进行分析，鉴别出要攻击的纤突蛋白并进行有效治疗的方式没有太大的不同。BioNTech 的 Özlem Türeci 说:“我们希望从COVID了解到的有关产生和制造mRNA的一切，可以为我对开箱即用的 癌症治疗的研究工作提供异花授粉的灵感。”她说，该公司目前正在针对“基本上相当于每种实 体肿瘤”的个性化疫苗进行临床试验，其中包括黑色素瘤，乳腺癌和卵巢癌等。2021 年发表在 《分子癌症》杂志上的一项分析中，北卡罗来纳大学研究人员指出，近年来，这些癌症治疗的进 展一直比较缓慢，但 COVID-19 的突破与癌症疫苗“有希望的”临床试验是相一致的。他们总结 说:“我们预见，用于癌症免疫治疗的 mRNA 疫苗会出现快速发展。”

3. 运气靠自己创造

2020 年 3 月，贝勒医学院的疫苗科学家 Peter Hotez 做出了自己的判断，他认为 mRNA 技术没法 赢得对抗 COVID-19 的竞争。他把赌注押在了默克制药公司身上。这家公司最近用一种经过改良 的家禽病毒(称为水泡性口炎病毒，简称 VSV)开发出一种疫苗，这种疫苗在对付埃博拉病毒上 面取得了惊人的成功。但是，当默克公司的这项前景看好的新技术在临床试验中遭遇失败时，公 司停止了 COVID-19 疫苗的研发工作。

Hotez 把默克的失败看作是科学的一个重要教训，也是对 mRNA 的警世寓言。他说:“对一种流行 病有效的技术未必就能对下一种流行病有效，除非试过，否则没法不知道什么才有效。这就是为 什么我说把 mRNA 疫苗称为是奇迹还为时过早。说不定 mRNA 就对付不了下一个目标。”

就算是 mRNA 的最大支持者也承认这一点。辉瑞公司的 Dormitzer 说:“这不是万能药，mRNA 不 是对谁都是完美选择。” 他在 BioNTech 的合作伙伴表示同意。Türeci 说:“我不认为 mRNA 是 一切的圣杯。我们会发现，mRNA 对某些疾病能取得令人惊讶的成功，但对另外一些疾病却未必。 我们必须针对每一种传染病来逐一证明这一点。”

未来十年 mRNA 也许都制造不出像这次这么成功的效应，也许永远都不能。也许科学机构会得出 结论，这项技术在疫情能有这样的表现，是得益于一个简单到独一无二的病毒克星。Hotez 对此 表示同意:“冠状病毒可能是我们在现代见过的最简单的疫苗靶标之一。我们射向它的一切都起 作用了。”

或许是我们很幸运，但幸运只会留给有准备的人。冠状病毒之所以是个容易搞定的靶标，仅仅因 为科学让它变得容易搞定罢了。四年前，当阿拉伯半岛和韩国爆发了中东呼吸综合症之后，美国 国立卫生研究院，范德比尔特大学，达特茅斯学院以及其他机构的 18 位科学家，公布了他们对 冠状病毒最显著特征——纤突蛋白的形状和行为进行的详细检查的结果。早在任何人都知道这种 微小的病原体将很快就要令全球被关禁闭之前，这篇论文就已经解释了这种病毒的奥秘和脆弱性。 他们在 2017 年的这篇论文中预先得出结论说:“我们的研究为冠状病毒疫苗基于结构的设计打 下了基础。” 如果没有这项工作打前站，mRNA 可能就不会取得突破。

今天的疫苗是由科学的成功铸就，但也离不开失败的铺垫。几十年来，研究人员一直在努力，想 设计出一种可行的 HIV 疫苗，而许多观察家认为这一领域是已经走入了死胡同。但是一篇新论文

   

认为，这些不断的失败迫使艾滋病疫苗研究人员花费了大量的时间和金钱到陌生而未经验证的疫 苗技术上，比方说合成 mRNA，以及强生疫苗采用的病毒载体技术。论文作者，麻省理工学院经济 学家杰 Jeffrey E. Harris 写道，走到临床试验的 COVID-19 疫苗当中有 90%使用的技术“可以从 HIV 疫苗试验测试过的原型当中找到影子”。他指出，如果一种艾滋病疫苗取得成功，那么它背 后的公司也将大获成功。不过并没有，疫苗领域的所有竞争者都从集体失败中吸取到了教训，并 为集体智慧做出了贡献。HIV 接种疫苗众多失败的开端导致了后来新技术的爆发式增长，并帮助 开创出疫苗新的黄金时代。

4.进步之树

我们可以把这个创纪录的疫苗研发过程叫做是运气好。或者我们也给它冠以真正的称呼:对科学

在这个世界上扮演的重要角色的高度认可。

美国国立卫生研究院(NIH)的 Mascola 说:“五年前，我们对 mRNA 还处在无知的状态。但从现 在开始的五年之后，我们将了解到此时此刻的我们其实正处于另一种无知的状态。这就是为什么 mRNA 是一个如此美丽的科学故事的原因所在。那么多的研究人员，慈善家，政府组织以及公司， 对一个初始响应微不足道的技术承担了那么巨大的风险。但他们共同努力，终于找出了让它发挥 作用的方法。”

作为科学进步的一则寓言，我有时候会想象到一棵树的生命周期。基础科学研究播撒下各种各样 的种子。这些种子当中有些完全失败了。研究无路可走。有的种子则变成了矮小的灌木。研究虽 没有完全失败，但却几乎没有价值。还有一些种子则茁壮成长，枝繁叶茂，硕果累累，被科学家， 企业和技术人员采摘后，这些种子变成了改变我们生活的产品。多年来，mRNA 技术看起来就像灌 木丛。但到了 2020 年，它开花结果了。

在早期阶段，你没法知道自己种下的是一颗哑弹还是一场革命。就算是一场革命，你也不知道是 哪种革命。辉瑞因为 mRNA 具有抗击流感的潜力而投入研究，却在抗击另一种完全不同的病毒中 创造了历史。但是，正是因为有这种不确定性的风险，所以像美国这样的国家才应该鼓励开展更 多的基础科学以及高度新颖的研究。

从一潭死水的研究，到突破性的技术，mRNA 的胜利不是孤胆英雄之旅，而是群雄之旅。如果没有 Katalin Karikó为了让mRNA技术见效而付出的艰辛努力，这个世界就不会有Moderna或BioNTech。 如果没有政府资助以及慈善支持，这两家公司可能在 2020 年生产出疫苗之前就已经破产了。如 果没有 HIV 疫苗研究的失败迫使科学家到陌生的新领域去开拓创新，那么我们可能对怎么才能让 这项技术发挥作用仍然一无所知。几年前，如果没有一支国际科学家团队揭开了冠状病毒纤突蛋 白的秘密，我们对这种病原体的了解也许就不会充分，以至于无法在去年设计出一种疫苗来打败 这种病毒。mRNA 技术之树是很多种子的结果。